Focus on diabete tipo 2

• Retatrutide è un triplo agonista recettoriale del GIP, del GLP-1 e del glucagone.
• In soggetti adulti obesi, il trattamento con retatrutide per 48 settimane ha determinato un sostanziale calo ponderale.
• Nel diabete tipo 2 retatrutide è risultato associato a miglioramenti significativi del compenso glicemico e a un marcato calo ponderale.
• Il profilo di sicurezza di retatrutide è risultato quello atteso per gli agonisti recettoriali del GLP-1 e per i doppi agonisti recettoriali di GIP/GLP-1.

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Retatrutide (LY3437943) è un triplo agonista recettoriale polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide), del peptide 1 glucagone-simile (GLP-1, glucagon-like peptide 1) e del glucagone^1,2.
• Il farmaco è in fase di sviluppo clinico quale trattamento dell’obesità, del DT2 e della steatosi epatica non alcolica (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease).

Come è stato condotto questo studio?

Obesità

• Per l’obesità, questo studio randomizzato di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo, ha coinvolto adulti con un BMI ≥30 kg/m² o con BMI di 27-30 kg/m² e almeno una patologia correlata al peso¹.
• I partecipanti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1:1:1:1:2:2 fra retatrutide per via sottocutanea (1 mg, 4 mg [dosaggio iniziale, 2 mg], 4 mg [dosaggio iniziale, 4 mg], 8 mg [dosaggio iniziale, 2 mg], 8 mg [dosaggio iniziale, 4 mg], 12 mg [dosaggio iniziale, 2 mg]) oppure placebo una volta la settimana per 48 settimane.
• L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 24.

DT2

• Per il DT2, questo studio randomizzato di fase 2, in doppio cieco e double-dummy, controllato verso placebo e verso un confronto attivo, a gruppi paralleli, ha arruolato partecipanti di età compresa tra 18 e 75 anni con DT2, HbA_1c 7,0-10,5% e BMI 25-50 kg/m².
• I partecipanti sono stati randomizzati (2:2:2:1:1:1:1:2) fra iniezioni settimanali di placebo, 1,5 mg di dulaglutide e dosi di mantenimento di retatrutide di 0,5 mg, 4 mg (dosaggio iniziale 2 mg), 4 mg (senza incremento), 8 mg (dosaggio iniziale 2 mg), 8 mg (dosaggio iniziale 4 mg) o 12 mg (dosaggio iniziale 2 mg).
• L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione di HbA_1c dal basale alla settimana 24.

Cosa aggiunge questo studio?

Obesità

• Lo studio ha interessato 338 adulti, il 51,8% di sesso maschile.
• Nei gruppi retatrutide, la variazione percentuale media dei minimi quadrati per il peso corporeo a 24 settimane è stata -7,2% nel gruppo 1 mg, -12,9% nel gruppo combinato 4 mg, -17,3% nel gruppo combinato 8 mg e -17,5% nel gruppo 12 mg, rispetto al -1,6% nel gruppo del placebo.
• A 48 settimane, la variazione percentuale media dei minimi quadrati nei gruppi retatrutide è stata -8,7% nel gruppo 1 mg, -17,1% nel gruppo combinato 4 mg, -22,8% nel gruppo combinato 8 mg e - 24,2% nel gruppo 12 mg, rispetto al -2,1% nel gruppo placebo.
• A 48 settimane, una riduzione ponderale ≥5, ≥10 e del ≥15 si è verificata rispettivamente nel 92, 75 e 60% dei partecipanti trattati con 4 mg di retatrutide; nel 100, 91 e 75% di quelli del gruppo con 8 mg; nel 100, 93 e 83% dei partecipanti trattati con 12 mg; e nel 27, 9 e 2% dei partecipanti del gruppo del placebo.
• Nei gruppi di trattamento con retatrutide, gli eventi avversi più comuni sono stati gastrointestinali e correlati alla dose, per lo più lievi o moderati, e parzialmente attenuati da un dosaggio iniziale più basso (2 vs. 4 mg).
• In una sottoanalisi dello studio di fase 2 sull’obesità, tutti i dosaggi di retatrutide hanno mostrato riduzioni significativamente maggiori del contenuto di grasso epatico rispetto al placebo nelle settimane 24 e 48; la riduzione relativa media del grasso epatico è stata >80% con retatrutide 8 e 12 mg.

DT2

• Complessivamente, nelle analisi di efficacia sono stati inclusi 275 partecipanti (1 ciascuno nel gruppo retatrutide 0,5 mg, nel gruppo di aumento graduale di 4 mg e nel gruppo di incremento lento di 8 mg, e 3 nel gruppo di aumento graduale di 12 mg erano stati inizialmente arruolati in maniera errata).
• Dopo 24 settimane di trattamento con retatrutide, le variazioni medie dei minimi quadrati rispetto al basale per quanto riguarda l’HbA_1c sono state -0,43% per il gruppo 0,5 mg, -1,39% per il gruppo di aumento da 4 mg, -1,30% per il gruppo 4 mg, -1,99% per il gruppo di aumento graduale di 8 mg, -1,88% per il gruppo di aumento rapido da 8 mg e -2,02% per il gruppo di aumento da 12 mg, rispetto a -0,01% per il gruppo del placebo e -1,41% per il gruppo con dulaglutide da 1,5 mg.
• Le riduzioni di HbA_1c sono state significativamente maggiori (p <0,0001) con retatrutide rispetto al placebo in tutti i gruppi, tranne quello da 0,5 mg, e superiori rispetto a 1,5 mg di dulaglutide nel gruppo ad aumento lento da 8 mg (p = 0,0019) e nel gruppo da 12 mg (p = 0,0002).
• Con retatrutide, a 36 settimane, il peso corporeo è sceso in modo dose-dipendente del 3,19% per il gruppo 0,5 mg, del 7,92% per il gruppo di aumento graduale da 4 mg, del 10,37% per il gruppo da 4 mg, del 16,81% per il gruppo di aumento graduale da 8 mg, del 16,34% per il gruppo di aumento rapido da 8 mg e del 16,94% per il gruppo di aumento da 12 mg, rispetto al 3,00% con placebo e al 2,02% con dulaglutide 1,5 mg.
• Per dosaggi di retatrutide ≥4 mg, il calo ponderale è stato significativamente maggiore rispetto al placebo (p = 0,0017 per il gruppo di aumento da 4 mg e p <0,0001 per gli altri) e rispetto a dulaglutide 1,5 mg (tutti p <0,0001).
• Eventi avversi gastrointestinali da lievi a moderati, fra cui nausea, diarrea, vomito e stipsi, sono stati riportati da 67 (35%) dei 190 partecipanti nei gruppi retatrutide, 6 (13%) dei 45 partecipanti del gruppo placebo e 16 (35%) dei 46 partecipanti del gruppo dulaglutide da 1,5 mg.

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• In soggetti adulti obesi, il trattamento per 48 settimane con retatrutide ha determinato un sostanziale calo ponderale.
• In soggetti con DT2, retatrutide ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi del compenso glicemico e un marcato calo ponderale.
• Il profilo di sicurezza di retatrutide è risultato coerente con quello degli agonisti recettoriali del GLP-1 e dei doppi agonisti recettoriali di GIP/GLP-1.
• Tali dati di fase 2 forniscono informazioni per la scelta del dosaggio per il programma di fase 3.